多巴胺信号传递模式在受体激活的动力学和空间分布上存在差异，关于这些模式如何影响运动功能、动机和学习，长期以来一直存在争论。2024年10月16日，哈佛医学院的Pascal S. Kaeser研究团队在Nature (IF 50.5)在线发文“Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses”，研究结果阐明动作电位诱导的多巴胺释放对于运动功能和运动开始的亚秒精度非必需，但在奖励引导行为中促进动机和表现。
01 部分研究结果
1、动作电位诱导的多巴胺释放受损未影响正常运动功能
研究团队构建了RIM基因敲除的小鼠，在急性脑切片中，电诱导的多巴胺释放是由动作电位介导的，当使用安培法或电生理学评估时，这些小鼠的多巴胺释放严重受损，且释放在背纹状体区域中断。在RIM消融后，使用多巴胺传感器GRABDA2m进行评估，同时在多个位置使用安培法测试，发现整个背纹状体诱导的多巴胺释放严重受损。值得注意的是，在RIM cKODA小鼠中未检测到基本运动功能损伤，并且基础细胞外多巴胺水平依然存在。进一步评估表明自发运动的启动依赖于多巴胺信号，但动作电位诱导的多巴胺释放似乎是可有可无的。这些发现补充了先前的研究，表明多巴胺耗尽的动物在强烈的外部刺激下可以启动运动。
干扰诱导多巴胺释放后的正常运动功能
2、左旋多巴能恢复运动，但不能恢复多巴胺动力学
以往研究表明利血平介导的多巴胺耗竭或多巴胺受体的阻断会破坏运动启动，施加多巴胺前体左旋多巴可恢复运动。目前尚不清楚左旋多巴是否能恢复一些快速的多巴胺动力学，以及它如何可能导致持续的受体激活仍然不确定。接下来，研究团队测试了左旋多巴是否在不恢复多巴胺动力学的情况下促进运动。腹腔注射利血平来消耗多巴胺，导致运动迟缓，消除纹状体多巴胺波动，随后静脉注射左旋多巴恢复了运动并提高了基线多巴胺，但未能重建多巴胺动力学。进一步测试发现RIM cKODA小鼠运动对利血平耗竭敏感，补充左旋多巴可恢复运动启动；利血平或利血平加左旋多巴可消除运动开始时RIM cKODA小鼠的少量GRABDA荧光增加。这些数据表明，左旋多巴在不增强快速多巴胺动力学的情况下改善了运动。
左旋多巴能恢复运动，但不能恢复多巴胺动力学
3、动作电位诱导的多巴胺释放促进奖励反应
通过食物相关条件位置偏好以及气味引导的感知决策两项任务评估，研究团队证实强化学习过程不需要动作电位诱导的多巴胺释放。相比之下，它细化了奖励导向的运动，因为它的中断影响快速和一致的表现。随后，为了测试与奖励预测错误相关的多巴胺信号的作用，研究人员采用了概率性提示-奖励关联任务中，发现RIM cKODA小鼠多巴胺动态和通过预期舔舐评估的条件反应受到破坏，尽管这些小鼠可以学会做出基于奖励的决定，但条件性的行为反应受损。
RIM cKODA小鼠在概率提示-奖励关联任务中的预期行为中断
02 研究结论
本研究阐明动作电位诱导的多巴胺释放对于运动启动非必需，但促进奖励导向行为，揭示了多巴胺信号模式在自发运动和奖励条件行为中的独特作用。